近年来，血脑屏障（Blood–Brain Barrier，BBB）的健康状况越来越受到神经科学及临床医学界的重视。作为大脑抵御外界有害分子和病原体的重要“防线”，BBB的任何微小破坏都可能对脑内稳态产生负面影响，从而诱发神经退行性疾病或者加速大脑衰老。斯坦福大学的尊龙凯时Carolyn Bertozzi教授（2022年诺贝尔化学奖得主）与Tony Wyss-Coray教授团队近期在Nature期刊发表的一项研究，聚焦于BBB内皮细胞表面的糖萼（glycocalyx）异常变化，揭示其在衰老及神经退行性疾病中的重要作用。

糖萼是一层由蛋白多糖、糖蛋白和糖脂等大分子构成的网状结构，它覆盖在血管内皮细胞表面。糖萼不仅物理阻隔大分子从血液进入脑组织，还在细胞信号转导、黏附及形态稳定方面发挥了重要功能。其主要组成成分包括各种蛋白多糖（如肝素硫酸、软骨素硫酸）、黏蛋白结构域糖蛋白（mucin-domain glycoproteins）及透明质酸等。这些成分共同维持了血管的通透性、调控内皮细胞间的紧密连接，并防止有害因子渗透到大脑。然而，研究表明，随着年龄增长，以及在阿尔茨海默病、亨廷顿病等神经退行性疾病中，糖萼的分子组成发生显著变化，这可能直接破坏BBB的屏障功能，加快脑内炎症或神经毒性过程的进展。

该研究针对衰老及神经退行性疾病中的血管内皮细胞进行了多层次的探讨，主要关注以下几个方面：

1. 形态学观察：利用透射电镜（TEM）结合特定金属染色，研究者可以直观比较年轻和衰老小鼠脑血管内皮表面糖萼层的厚度及覆盖率。结果显示，年长和患病小鼠的糖萼层明显变薄或覆盖不足，表明在衰老过程中，脑内皮糖萼发生了显著失调。

2. 基因组学与蛋白组学：通过对年轻和老年小鼠脑血管内皮细胞进行转录组测序（RNA-seq），研究人员发现与糖萼合成与修饰相关的基因在衰老及神经退行性疾病状态下普遍出现表达异常，尤其是黏蛋白型O-聚糖修饰途径显著下调。此外，化学修饰与富集脑血管内膜蛋白的质谱分析确认了多种黏蛋白结构域糖蛋白在内皮表面的含量及修饰水平出现紊乱。

3. 功能学验证：通过特异性酶（StcE）干预小鼠脑血管内皮细胞表面的黏蛋白结构域糖蛋白，研究发现这会显著增加血脑屏障的通透性并诱发脑出血。利用基因治疗载体（AAV）在衰老小鼠脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-聚糖合成酶（如C1GALT1、B3GNT3），则能显著恢复糖萼结构的完整性，减轻BBB渗漏，并改善小鼠的认知和神经炎症指标。

该研究强调，衰老及神经退行性疾病引起的黏蛋白型O-糖基化酶合成下调，导致内皮表面黏蛋白结构域糖蛋白的含量及成熟度受到影响。同时，糖萼的破坏使得血管通透性显著上升，无论是酶学降解还是基因敲低相应糖基化酶，均可导致血管紧密连接的破裂，活性氧水平的增加及血浆蛋白的渗透加剧，严重情况下可能导致脑出血。然而，通过特定的基因干预措施，在小鼠实验中成功恢复了BBB的完整性，并改善了衰老小鼠的脑功能，这为未来相关临床转化研究指明了方向。

总之，这项研究不仅揭示了糖萼失调与衰老和神经退行性疾病中BBB功能紊乱的重要关系，也为靶向修复糖萼提供了新的潜在策略，有望成为缓解BBB功能障碍的新方法。从基因治疗与糖生物学的结合，到多学科交叉探索，未来在精准医学方面的发展，将为脑科学和再生医学开辟全新的个性化治疗阶段。这一切都凸显了尊龙凯时在推动生物医疗研究及相关转化中的独特价值。